Un compuesto basado en el resveratrol del vino podría combatir desde la enfermedad cardiovascular hasta el cáncer. Ya se han iniciado los estudios en humanos. El problema es que manipular el gen de la longevidad, el sirt-1, podría ser un arma de doble filo: también está implicado en el desarrollo tumoral  J.L.
La carrera para encontrar la fuente de la eterna juventud no ha cesado, a pesar de que, hasta ahora, todos los intentos han sido fallidos. Sin embargo, un compuesto, el resveratrol, presente en la piel de las uvas y en el vino tinto, podría dar respuesta, al menos en parte, al enigma de la duración de la vida.
La historia es la siguiente: dos científicos estadounidenses, Leonard Guarente y David Sinclair, identificaron hace años un grupo de genes que codifican unas proteínas, las sirtuinas, íntimamente relacionadas con la supervivencia celular. Y demostraron en estudios con animales que la vida se prolonga cuando se activan esos enzimas.
El resveratrol, un potente antioxidante que fabrican las plantas para hacer frente al estrés, es capaz de estimular la acción de las sirtuinas. El problema es que los humanos no pueden ingerir cantidades suficientes de fuentes naturales: la dosis terapéutica equivaldría a beber 10.000 botellas de vino. Por eso crearon una nueva molécula. / PÁGINA 4
Guarente es profesor de Biología del Instituto de Tecnología de Massachusetts (el famoso MIT), en EEUU. Sinclair es profesor de la Universidad de Harvard y codirector del laboratorio sobre biología del envejecimiento que tiene su famosa facultad de Medicina.
El primero inició hace 20 años las investigaciones que han probado la importancia de una familia de genes, bautizados con el nombre de SIRT porque codifican una proteína llamada sirtuina, que modulan una cadena de procesos metabólicos íntimamente relacionados con la duración de la vida. Al parecer, los SIRT activan el mecanismo que pone en marcha el organismo para defenderse cuando se le somete a privaciones como, por ejemplo, de alimento.
Ya se sabía que una dieta muy baja en calorías (entre un 40% y un 60% inferior a la considerada normal) es capaz de alargar la vida. Estudios realizados por estos investigadores en animales han demostrado que cuando se les somete a una restricción calórica entran en una especie de letargo, ralentizan su crecimiento, posponen la reproducción y activan genes relacionados con la reparación de los daños en el ADN y otras moléculas clave. De esta manera, consiguen vivir más.
DEFENSA
«Lo hemos podido estudiar muy bien en organismos fáciles de manejar como las levaduras o un tipo de gusano», asegura a SALUD el doctor Guarente. «También hemos visto que se trata de un mecanismo que perdura en la evolución y se mantiene en moscas, ratones, primates y humanos. Tiene mucho sentido: en épocas de escasez los seres vivos superiores intentan prolongar la vida mientras se ralentiza la reproducción en espera de que los tiempos mejoren, la comida sea más abundante y la supervivencia de la descendencia esté garantizada», dice.
«Lo que ocurre [con el resveratrol] es que si lo queremos utilizar con el fin de cumplir más años en buenas condiciones, harían falta cantidades enormes para activar los SIRT de forma eficiente», asegura Sinclair. Demasiada uva o demasiado vino. Se estima que la dosis terapéutica necesaria para un humano sería la equivalente a beber 10.000 botellas de tinto. «Hacen falta, por tanto, fármacos mucho más potentes que el resveratrol que puedan recetarse en pastillas y que contribuyan no sólo a prolongar la vida sino a tratar también las patologías relacionadas con el envejecimiento», añade el experto.
FÁRMACOS
Que Guarente y Sinclair trabajen en EEUU, y más concretamente en el área de Massachusetts que es cuna de infinidad de empresas de biotecnología, ha sido determinante para que los dos se hayan decidido a crear compañías farmacéuticas en las que desarrollar moléculas, como la citada, capaces de estimular estos genes de la longevidad y, de paso, tratar y prevenir las enfermedades asociadas a la vejez.
Sinclair es, hasta cierto punto, el 'padre' de Sirtris Pharmaceuticals, una firma que ya cotiza en el mercado tecnológico NASDAQ de Nueva York y que esta semana estaba valorada en la bolsa en algo más de 250 millones de euros.
En Sirtris se han centrado en buscar pequeñas moléculas que activen los SIRT. Una de ellas dispara la acción del SIRT-1 y consigue en animales de experimentación unos resultados sorprendentes. Los ratones tratados con el compuesto no engordan aunque coman, y corren sin cansarse el doble que sus congéneres en los que se usó un placebo (sustancia inactiva).
Además, sus parámetros sanguíneos son excelentes. Su metabolismo de la glucosa mejora y se reduce la resistencia a la insulina, dos indicativos asociados a un menor riesgo de desarrollo de trastornos diabéticos. Y aumenta el gasto energético. La gran maquinaria intracelular, la mitocondria, el almacén de la energía que el organismo necesita para seguir viviendo, funciona mucho mejor en los roedores tratados que en los del grupo control.
La incidencia de muchas de estas dolencias, incluida la enfermedad cardiovascular, el Alzheimer y el cáncer se incrementa exponencialmente a medida que cumplimos años. Y aunque se desconoce el motivo último, se sabe que, al menos en animales, la restricción calórica retrasa el inicio de muchas de estas patologías más frecuentes en edades avanzadas. ¿Podrían tener un componente metabólico común. ¿Y podría ese producto capaz de emular el efecto de una dieta hipocalórica retrasar igualmente su desarrollo?
Sirtris -que no ha encontrado en animales ningún efecto secundario importante de sus productos- ya ha comenzado las primeras investigaciones en humanos para intentar dar respuesta a estos interrogantes. Ha iniciado en la India los ensayos clínicos en fase I. Con éstos se investigará la tolerancia y la farmacodinámica de un nuevo medicamento para comprender mejor cómo hay que administrarlo en posteriores estudios, en los que se intentará conocer su eficacia real. «Hemos ido a la India porque el número de diabéticos tipo 2 [la del adulto] que no han recibido tratamiento farmacológico es elevado y porque existe una capacidad alta de hacer una ciencia muy buena», apunta Sinclair.
Los datos preliminares de estos trabajos en humanos, que se publicarán dentro de algunos meses, parecen prometedores, aunque todavía no se han concretado con pruebas fehacientes.
Ni Sinclair ni Guarente se inmutan cuando se les recuerda que, de forma muy frecuente, trasladar los resultados de la fase I a las farmacias es un hecho imposible, porque las investigaciones tropiezan a menudo con dificultades insalvables.
«En cualquier caso», tercia Guarante, «hay otros genes de la familia SIRT involucrados en estos procesos y, si fallan las primeras moléculas, encontraremos aquellas que frenen a alguno de ellos». A eso se le llama optimismo y confianza. La pareja está convencida de que ha encontrado uno de los grandes avances biomédicos que caracterizarán estos primeros años del siglo XXI.
Puede, sin embargo, que las nuevas investigaciones que se publican esta misma semana en la revista 'Nature' empañen '' parte de sus expectativas. Sus autores describen cómo la manipulación del SIRT-1 puede revelarse como un arma de doble filo, ya que entre las múltiples funciones metabólicas que regula este gen 'maestro' está también la tumorogénesis, es decir, la capacidad de promover un cáncer.
Los trabajos, realizados en ratones, revelan como otra proteína, la DBC1, controla la actividad del SIRT-1 y modula el mecanismo de la apoptosis, la muerte celular programada, una función crítica en el desarrollo tumoral. De hecho, la inhibición del SIRT-1 se señala como una nueva diana terapéutica del tratamiento oncológico. ¿Inhibirlo para controlar el cáncer o activarlo para prolongar la edad? Los fármacos para controlar el SIRT-1 serán beneficiosos dependiendo de las circunstancias. |
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